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D1 Drug Delivery Systeme für die kontrollierte Proteinfreisetzung

(Bunjes/Menzel)

Für therapeutische Proteine ist die parenterale Applikation die wichtigste Art der Anwendung. Geeignete Drug Delivery Systeme (DDS) ermöglichen eine kontrollierte und lokal definierte Freisetzung. Zudem kann das DDS die Stabilität der Proteine sowohl während der Lagerung als auch im Körper positiv beeinflussen. Besonders viel ver­sprechend für die therapeutische Verabreichung von Proteinen sind Hydrogel-basierte DDS, da sie eine Steuerung der Freigabekinetik erlauben, eine protein­freundliche, hydrophile Umgebung bieten und bei Wahl geeigneter Polymere biokompatibel sind.

Im Rahmen des Teilprojekts werden DDS auf Hydrogel-Basis für die kontrollierte und lo­kale Freisetzung von Proteinen entwickelt, wobei die Verarbeitung von Antikörpern in Zu­sammenarbeit mit Teilprojekt A6 (Dübel/Hust) im Mittelpunkt stehen wird. Als Grundlage für die gelbildenden Polymere wird Hydroxye­thylstärke (HES) eingesetzt. HES ist bio­kompatibel und lässt sich nach entsprechender Modifizierung mit vernetzbaren Substituenten (z.B. Hydroxyethylmethacrylat (HEMA)) in Lösung und in Gegenwart von Proteinen zu Hydro­gelen vernetzen. Durch gezielte chemische Modifizierung von HES sind die Netzknoten­dichte und damit auch die Freigabeki­netik einstellbar. Durch Einführung von hydrophilen Spacern in das Polymer soll die Phasen­separation während der Vernetzung kontrolliert und gleichzeitig die hydrolytische Abbaubarkeit ver­bessert werden.

Weiterhin kann durch den Einbau von Peptiden als Linker eine gezielte enzymatische Abbaubarkeit erreicht werden.

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Als Grundlage für die gelbasierten Drug Delivery Systeme wird vor allem modifizierte Hydroxyethylstärke (HES) eingesetzt.
 

Auf Grundlage der vernetzbaren Polysaccharidderivate lassen sich neben größeren Gelkörpern mit Hilfe eines speziellen W/W-Emulgierprozesses auch Mikropartikel herstellen. Solche partikulären DDS sind für die pharmazeutische Anwendung besonders interessant, weil sie sich einfach durch Injektion applizieren lassen.

 

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Mikropartikuläre Hydrogel-DDS (Mikrogele). Links: Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der Mikropartikel; Mitte: Konfokale Laser-Mikroskop-Aufnahme eines mit fluoreszenzmarkiertem Dextran beladenen Mikropartikels; Rechts: Partikelgrößenverteilung eines Mikrogel-Systems.

 

Die starke Abhängig­keit der Freisetzung von der Molmasse ist eine ideale Voraus­setzung für den Einschluss von Antikörpern und Antikörperfragmenten sowie bifunktionalen Antikörpern in Zusammenarbeit mit dem Teilprojekt A6 (Dübel/Hust). Zur Untersuchung der Freisetzungseigenschaften der Hydrogele sollen realitätsnahe Freisetzungsmodelle erstellt werden, für deren Validierung auch erste in vivo Untersuchungen (Tiermodell) geplant sind.

 

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Freisetzung von fluoreszenzmerkiertem Dextran in Abhängigkeit vom Substitutionsgrad der vernetzbaren Hydroxyethylstärke (HESHEMA)

 

Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Stabilität der Antikörper im Hydrogel unter Lagerungs- und Anwendungsbedingungen, insbesondere da die therapeutische Wirkungsweise von Antikörpern die Verarbeitung relativ hoher Protein­konzentrationen erforderlich macht, wodurch die Aggregationswahrscheinlichkeit zunimmt. Deshalb sollen Untersuchungen zum Ein­fluss des chemischen und physikalischen Aufbaus des Hydrogels, der Lagerungs- und Anwendungsform (trocken/gequollen; Bulk/Mikropartikel) sowie des Herstellungs­prozesses auf die Antikörperstabilität durchgeführt werden.
Auch eine angemessene Weiterentwicklung der Fertigung in den Bereichen Mikropartikel­herstellung und Trocknungsverfahren ist geplant. Für die notwendige Analytik ist neben der Nutzung physikalisch-chemischer Techniken eine enge Zusammenarbeit mit den Teilprojekten A6 (Dübel/Hust) und C6 (Schilling/Ludwig) vorgesehen. Für die Weiterentwicklung der Mikro­sphärenherstellung soll in Zusammenarbeit mit dem Teilprojekt D2 (Büttgenbach/Dübel) ein mikrofluidischer Ansatz verfolgt werden. Zusätzlich zur DDS-Entwicklung sollen die Erfah­rungen auf dem Gebiet der Herstellung von Hydrogelen und der Anbindung von Polymeren an Oberflächen zur Herstellung von Ventilen für Mikrofluidiksysteme in dem Teilprojekt D2 (Büttgenbach/Dübel) genutzt werden

 

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