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B6 Bioinformatik metabolischer und regulatorischer Netzwerke

(Zeng)

In der 2. Förderungsphase des SFBs werden genomische Daten für die zwei Modellorganismen Bacillus megaterium und Aspergillus niger verfügbar sein. In den Teilprojekten B4 (Jahn/Nörtemann/Rinas) und B5 (Deckwer) ist die Generierung großer Mengen von Transkriptom-, Proteom- und Metabolomdaten für verschiedene Stämme und Kulturbedingungen zu erwarten. Ziel dieses Teilprojekts ist daher zum einen die Entwicklung von Bioinformatik-Tools zur Auswertung und Integration diverser Omics-Daten, insbesondere für die Aufstellung metabolischer und regulatorischer Netzwerke, zum anderen die funktionale Analyse der Netzwerke, um daraus Strategien zur Optimierung der Stämme, Produkte und Prozesse zu formulieren, die in den Teilprojekten A1 (Jahn), A6 (Dübel), B2 (Hempel/Horn), B3 (Hempel/Krull), B4 (Jahn/Nörtemann/Rinas) und B5 (Deckwer) experimentell überprüft werden sollen.

Zuerst wird das potentielle metabolische Netzwerk für die Synthese des Modellproteins Glycosyltransferase bzw. von Glucoamlyase und rekombinante Antikörper in A. niger anhand von Genomsequenzen- und Literaturdaten aufgestellt. Da B. megaterium erst im Laufe der 2. Förderungsphase sequenziert wird, werden wir für diesen Organismus mit einer kürzlich von uns entwickelten Methode in Zusammenarbeit mit B4 (Jahn/Nörtemann/Rinas) und B5 (Deckwer) versuchen, das metabolische Netzwerk aus nicht-annotierten Rohsequenz-Daten zu konstruieren, um eine frühzeitige Nutzung der genomischen Daten für die Analyse des Stoffwechsels zu ermöglichen. Anhand der metabolischen Netzwerke werden Isotopomerenmodelle für die Stoffflussanalyse in den jeweiligen Organismen entwickelt. Außerdem soll eine Methode zur Zerlegung der Netzwerke in funktionale Modulen bzw. kleine Einheiten entwickelt werden, die dann einer Sensitivitätsanalyse der Metabolite unterworfen werden, um die Leitmetabolite in den jeweiligen Modulen zu identifizieren und die Metabolom- und Stoffflussanalyse zu vereinfachen. Um das Regulationsnetzwerk der Proteinsynthese mittels transkriptomischen Daten besser zu erfassen, werden wir neben den konventionellen Methoden der Statistik- und Clusteranalyse auch die Boolsche Algebra verwenden. Durch Untersuchung von „functional linkages“ mittels Expressionsdaten und phylogenetischem Profiling wird versucht, neue genetische Einheiten und deren Regulationsmuster zu identifizieren.

Die funktionalen metabolischen und regulatorischen Netzwerke in den beiden Organismen werden gemeinsam mit den Teilprojekten A1, A6, B2, B3, B4 und B5 anhand von experimentellen Daten konstruiert und analysiert. Hierzu sollen auf Basis von in silico- Analysen Ansätze für das Experimentdesign und Algorithmen für die Datenintegration entwickelt werden, insbesondere für die transkriptomische Analyse mittels DNA-Arrays und für die metabolomische Analyse mittels GC/MS und 13C-Markierung. Sowohl die potentiellen als auch die funktionellen Netzwerke der jeweiligen Stämme unter den experimentellen Bedingungen werden hinsichtlich Struktur, Funktion und Regulation analysiert. Die vergleichende Analyse soll Hinweise über Auswirkungen genetischer und physiologischer Veränderungen der Produktionssysteme auf Systemebene geben und Hypothesen für weitere Experimente liefern. Ziel ist, in Zusammenarbeit mit anderen Projektpartnern metabolisch und genetisch strukturierte Systemmodelle zu entwickeln, um daraus Strategien zur Optimierung der Produktionsprozesse zu formulieren, die in den Teilprojekten A1 (Jahn), A6 (Dübel), B2 (Hempel/Horn), B3 (Hempel/Krull), B4 (Jahn/Nörtemann/Rinas) und B5 (Deckwer) experimentell überprüft werden sollen.

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